Cadre théorique

L'organisation de domaines membranaires spécialisés tels que les zones pré ou post-synaptiques des neurones nécessite un assemblage ordonné des protéines à la membrane plasmique. Les protéines impliquées dans l’adressage des neurotransmetteurs dans les vésicules synaptiques et celles impliquées dans la fusion des vésicules à la membrane se concentrent spécifiquement dans la zone active pré-synaptique. De même en face de cette zone active, les récepteurs des neurotransmetteurs sont organisés au niveau de la membrane plasmique postsynaptique par des protéines d'échafaudage post-synaptiques et diverses protéines de signalisation, formant ainsi une région spécialisée appelée densité post-synaptique (PSD, Post Synaptic Density).

Les récepteurs AMPA, majoritairement impliqués dans les transmissions synaptiques excitatrices du système nerveux central fixent majoritairement un neurotransmetteur : le glutamate. Ces récepteurs sont stabilisés dans les zones PSD via la protéine PSD-95, elle-même adressée à la membrane par la protéine neuroligine 1 (NLG-1). Les neuroligines sont des molécules d'adhésion post-synaptiques et trans-synaptiques qui se lient avec une haute affinité à d’autres protéines trans-synaptiques pré-synaptiques : les neurexines (Nrxs). NLG1 est majoritairement retrouvée au niveau des synapses excitatrices.

Il a longtemps été supposé que les récepteurs AMPA avaient une répartition égale dans les zones PSD; cependant depuis quelques années, des études suggèrent une organisation locale et spécifique de ces récepteurs au sein de petits nano-domaines (80nm, où sont rassemblés +/- 20 récepteurs). 

Au niveau pré-synaptique, des études récentes montrent également l'existence d'une organisation en nano-domaine orchestrée par la protéine membranaire intra-cellulaire Rab3-interacting molecule (RIM). 
La protéine RIM permet de maintenir les vésicules de neurotransmetteur entre elles et les amène vers la zone de fusion pré-synaptique. Elle intervient indirectement dans le mécanisme de libération, via différentes interactions avec les protéines impliquées dans la fusion des vésicules synaptique et les canaux calciques voltage dépendant.

Les sites actifs de libération de glutamate pré-synaptique seraient alignés avec les nano-domaines de récepteurs AMPA par l’intermédiaire de la protéine RIM et son lien avec Nrx. De cette façon, les récepteurs AMPA et la protéine RIM formeraient une nano-colonne trans-synaptique via le couple de protéine trans-synaptique Nrx/NGL1. Ces nano-colonnes joueraient un rôle important dans le contrôle de la transmission synaptique glutamatergique et seraient régulée par la plasticité synaptique à long terme (LTP, Long Term Potentiation).

Cette organisation pré/post-synaptique serait crucial pour une transmission synaptique optimale : en effet, des modèles mathématiques prédisent une meilleure réponse synaptique dans le cas où les récepteurs AMPA, organisés en nano-domaines, sont étroitement co-localisés avec les sites de libération du glutamate. La localisation précise des récepteurs AMPA avec des sites terminaux pré-synaptiques de libération de glutamate serait cruciale pour la transmission synaptique, étant donné la faible affinité des récepteurs AMPA pour le glutamate.

Toutefois, les mécanismes à l’origine de l'organisation de la colonne trans-synaptique n’ont pas encore été mis en évidence. Par ailleurs, la sensibilité de la réponse synaptique au désalignement de la nano-colonne trans-synaptique n’a été démontrée que par des modèles mathématiques et non par des modèles expérimentaux.

L'article dont traite ce blog s'intéresse ainsi à la problématique suivante : Quels sont les mécanismes sous-jacents de l’alignement pre/postsynaptique, et quels sont les effets d'un désalignement sur l’efficacité de signalisation d’une synapse ? Ces deux questions sont traitées expérimentalement sur des neurones d'hippocampe en culture et sur des cultures de coupes hippocampiques organotypiques.

Les auteurs de l’équipe  “Molécules d'adhérence cellulaire dans l'assemblage synaptique” du centre de recherche IINS se concentrent spécifiquement sur les Nrxs et les NLG (qui sont des acteurs de l'organisation des nano-domaines post-synaptiques). C’est donc tout naturellement qu’ils se focalisent sur la protéine NLG1 (post-synaptique) et la protéine RIM liée aux Nrxs (pre-synaptique).

L’importance de cet alignement post-synaptique est alors déterminée par l’utilisation de la protéine tronquée NLG1-∆Cter qui permet de découpler l'adhésion avec la PSD et ainsi rompre les nano-colonnes.

D'après les divers résultats obtenus, les auteurs proposent que l'alignement pré-post synaptique médié par l'association entre Nrx/NLG régule étroitement l'efficacité synaptique.

Figure 1 : schéma de l'organisation en nano-colonne trans-synaptique entre les récepteurs AMPA et la protéine RIM médiée par NLG1.